Un nuovo studio pubblicato su Science, ha rivelato come funziona la fame nel cervello, studiando il recettore della melanocortina 4 (MC4).
Il team di ricerca, tra cui degli scienziati del Weizmann Institute of Science, della Queen Mary University di Londra e dell’Università Ebraica di Gerusalemme, ha anche chiarito come questo interruttore sia attivato dal setmelanotide (Imcivree), un farmaco recentemente approvato per il trattamento della grave obesità causata da alcuni cambiamenti genetici.
I risultati gettano nuova luce sul modo in cui la fame è regolamentata e potrebbero contribuire a sviluppare farmaci anti-obesità migliorati.
Lo studio ha scoperto la struttura 3D del recettore MC4, attraverso l’uso di recenti progressi nella microscopia elettronica criogenica. La struttura 3D ha rivelato che il setmelanotide attiva il recettore MC4 entrando nella tasca di legame (colpendo direttamente l’interruttore molecolare che ci fa sentire pieni) ancora più potente dell’ormone della sazietà naturale. Si è anche scoperto che il farmaco ha un aiutante sorprendente: uno ione di calcio che entra in tasca, migliorando il legame del farmaco con il recettore. Negli esperimenti biochimici e computazionali, gli scienziati hanno scoperto che, analogamente al farmaco, il calcio aiuta anche l’ormone della sazietà naturale.
Peter McCormick, esperto di farmacologia molecolare, ha dichiarato: “Questa è la prima volta che questo recettore viene catturato in azione. È interessante notare che abbiamo scoperto che il calcio ha aiutato l’ormone della sazietà ad attivare il recettore MC4 interferendo con l’ormone della fame e riducendo la sua attività.”
“Si è trattato di una scoperta davvero inaspettata”, ha aggiunto il dott. Moran Shalev-Benami del Dipartimento di Biologia Chimica e Strutturale del Weizmann Institute. “Apparentemente, il segnale di sazietà può competere con successo con il segnale della fame perché beneficia dell’assistenza del calcio, che aiuta il cervello a ripristinare la sensazione ‘Sono pieno’ dopo aver mangiato.”
Il recettore MC4 è presente in una regione cerebrale chiamata ipotalamo – all’interno di un gruppo di neuroni che calcolano il bilancio energetico del corpo elaborando una varietà di segnali metabolici correlati all’energia. Quando l’MC4 è attivato, o “on” – come è normalmente – invia comandi che ci fanno sentire pieni, il che significa che dal punto di vista del cervello, il nostro stato predefinito è la sazietà. Quando i nostri livelli di energia diminuiscono, l’ammasso ipotalamo produce un ormone “time to eat” che inattiva, o spegne il recettore MC4, inviando un segnale “affamato”. Dopo aver mangiato, viene rilasciato un secondo ormone “Sono pieno”. Si lega allo stesso sito attivo sull’MC4, sostituendo l’ormone della fame e riascoltando il recettore, riportandoci al default di sazietà. Mutazioni che inattivano l’MC4 fanno sentire le persone costantemente affamate.
La struttura di MC4 ha anche rivelato che l’ingresso del farmaco causa cambiamenti strutturali nel recettore; questi cambiamenti sembrano avviare i segnali all’interno dei neuroni che portano alla sensazione di pienezza. Lo studio ha spiegato come le mutazioni nel recettore MC4 possano interferire con questa segnalazione, portando a una fame senza fine e, in ultima analisi, all’obesità.
Inoltre, gli scienziati hanno identificato hotspots che distinguono in modo cruciale MC4 da recettori simili nella stessa famiglia. Questo dovrebbe consentire di progettare farmaci che si legano solo a MC4, evitando effetti collaterali che possono essere causati da interazioni con altri recettori.
“I nostri risultati possono aiutare a sviluppare farmaci anti-obesità migliorati e più sicuri che si rivolgeranno all’MC4 con maggiore precisione”, ha affermato il Dott. Shalev-Benami.
McCormick ha aggiunto: “I nostri dati aiuteranno a informare quali pazienti potrebbero rispondere alla terapia attuale, oltre a gettare le basi per farmaci migliorati e più mirati in futuro”.
